สงคราม ช้างเผือก หลังจากที่พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ถูกสังหารโดยแม่ทัพมอญกลุ่มหนึ่งแล้ว พระเจ้าบุเรงนองก็ทรงปราบกบฏได้สำเร็จและขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าหงสาวดี และยกทัพมาตีกรุงศรีอยุธยาใน พ.ศ. 2106 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวได้พระราชทานช้างเผือกตามคำทูลขอ บุเรงนองนำทัพเข้าตีหัวเมืองทางเหนือ ผ่านด่านแม่ละเมาพิชิตพิษณุโลก ความจงรักภักดีต่อพระมหาธรรมราชาพะโค หลังจากเหตุการณ์นี้ สงคราม ช้างเผือก อยุธยาจึงถวายช้างเผือก 4 เชือกแก่พระเจ้าหงสาวดี ปีละ 30 ช้าง ปีละ 300 ช้าง ส่งส่วยที่เมืองมะริด และพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทร นำทัพไปตีเมืองหงสาวดี บุเรงนอง พระนเรศวรมีพระชนมายุได้ 9 พรรษา เพื่อไปรักษาพระองค์ที่เมืองหงสาวดี
สงครามครั้งนี้เริ่มขึ้นในปี ค.ศ. 1563 ฮิจเราะห์ ศักราช โดยพระเจ้าบุเรงนอง ทรงส่งเครื่องราชบรรณาการขอช้างเผือก 2 เชือก เนื่องจากอยุธยามีช้างเผือก 7 เชือก ขุนนางสองจิตสองใจ ฝ่ายหนึ่งต้องการส่งช้างเผือกไปถวายพระเจ้าบุเรงนองเพื่อให้พระองค์พ้นจากสงคราม เรื่องพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทรสงครามไม่เห็นด้วยในการส่งช้างเผือก เพราะจะมีความผูกพันกับเมืองหงสาวดี ในที่สุด พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวมีพระราชโองการไม่ให้ช้างเผือกแล้วมีพระราชหัตถเลขากลับมาว่า “ช้างเผือก เกิดมาเพื่อคุณธรรมและเกียรติยศของเจ้าแผ่นดิน”
เมื่อพระเจ้าหงสาวดีเห็นธรรม ช้างเผือกจะมารุ่งเรือง จัดเป็น 5 ทัพ เจ้าเมืองเชียงใหม่สั่งกองเรือยกขึ้นบกเมืองตาก กำลังพลอยุธยาประมาณ 500,000 นาย และเรือรบพร้อม เพื่อป้องกันไม่ให้ทัพหลวงยกทัพมาตีด่านเจดีย์สามองค์ในเมืองหงสาวดี แต่เหตุการณ์ไม่เป็นไปตามแผน กองทัพพม่าถอยไปทางด่านแม่ละเมา สงคราม ช้างเผือก จากนั้นทรงตีกำแพงเพชรแตกพ่ายและทรงแบ่งทัพไปตีกรุงสุโขทัยเพราะสุโขทัยอ่อนแอกว่าแต่ก็สู้สุดกำลังแต่สุดท้ายก็ถูกพม่าล้อมเมืองพิษณุโลกได้สำเร็จ แม้แต่ธรรมราชายังต่อสู้ได้ แต่ไข้ทรพิษระบาดในประเทศ อาหารขาดแคลน และพม่ายอมจำนนหลังจากยึดหัวเมืองทางเหนือได้แล้ว พระมหาบังคับให้เจ้าธรรมราชายอมสวามิภักดิ์ต่อพม่า
พม่าจึงเข้ายึดป้อมพระยาจักรี (ทุ่งลุมพลี) ป้อมจำปา ป้อมพระยามหาเสนา (ทุ่งหันตรา) และล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่ช้านาน พระองค์ทรงเห็นศักยภาพของพม่าที่จะยกออกมาชนะศึกคงเป็นไปได้ยาก พระองค์จึงรับสั่งให้เรือรบทิ้งปืนใหญ่เพื่อหยุดทัพพม่า สงคราม ช้างเผือก ในยามขาดแคลนอาหารหรือน้ำท่วม พม่าจะฟื้นตัวได้เอง แต่พม่าได้เตรียมเรือรบไว้ พวกเขายังได้ยิงปืนใหญ่ใส่เรือรบไทยหลายนัดและยิงปืนใหญ่ทุกวันในกรุงเทพฯ
ผู้คนล้มตายและบ้านเรือนและวัดได้รับความเสียหายอย่างมาก เขาจะต่อสู้หรือเป็นมิตร? ถนนในประเทศไทยแย่มากจักรพรรดิตกลงที่จะเป็นเพื่อนกับเขา ฝ่ายไทยสูญเสียช้างเผือกไปสองถึงสี่เชือก และทุกปีจะส่งช้าง 30 เชือกและช้างทอง 300 เชือกเป็นตัวประกันเพื่อจับตัวพระยาจักรี พระราเมศวร และสมุทรสงคราม พระนเรศวรขณะนั้นมีพระชนมายุได้ 9 พรรษา ได้เสด็จออกไปประทับที่เมืองหงสาวดี สงคราม ช้างเผือก
